Bioprozess-Scale-up vom Labor bis zur Produktion
Einen Prozess von einem Maßstab in den anderen zu übertragen heißt nicht, ein Volumen zu multiplizieren: Es ändert, wie die Kultur Sauerstoff erhält, wie sie durchmischt wird und welche Scherung sie erfährt. Diese Seite fasst die Kriterien eines Maßstabsübertrags zusammen und den vierstufigen Weg von 250 mL bis über 1.000 L WV, den die Vinci-Plattform begleitet.
Von der Forschung bis zur Produktion, eine Plattform
Dieselben Parameter und Bioflex™-Rezepte begleiten Sie von der Laborbank in den Industriemaßstab und senken das Transferrisiko zwischen den Stufen.
In-situ sterilisierbare Bioreaktoren und Fermenter für F&E
BioSIP-Serie.
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In-situ sterilisierbare Bioreaktoren und Fermenter für Pilot und Produktion
BioFerm-Serie.
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In-situ sterilisierbare Bioreaktoren und Fermenter im Großmaßstab
Bioreaktoren nach Maß.
System ansehen →Woran ein Maßstabsübertrag gemessen wird
Sie lassen sich nicht alle zugleich erhalten: eine Skalierung bei konstantem spezifischem Leistungseintrag ergibt eine andere Umfangsgeschwindigkeit. Scale-up heißt zu wählen, welches Kriterium gilt, und zu dokumentieren, was variieren darf.
kLa
Der volumetrische Sauerstoffübergangskoeffizient ist das am häufigsten verwendete Kriterium für aerobe Prozesse: Er wird über die Maßstäbe hinweg konstant gehalten, weil er bestimmt, wie viel Sauerstoff die Biomasse tatsächlich erreicht. Er ändert sich mit Rührerdrehzahl und Gasdurchsatz, sodass derselbe Wert in jedem Maßstab über eine andere Kombination der beiden erreicht wird.
Spezifischer Leistungseintrag (P/V)
Die pro Volumeneinheit dissipierte Leistung verknüpft Durchmischung und Scherung. Sie konstant zu halten bewahrt das Mischregime, erzwingt mit wachsendem Volumen aber niedrigere Rührerdrehzahlen — deshalb lässt sich ein Prozess nicht durch Kopieren der Drehzahl übertragen.
Umfangsgeschwindigkeit des Rührers
Sie bestimmt die Scherung, der die Zellen ausgesetzt sind. Bei empfindlichen Kulturen — Säugerzellen, myzeliale Biomasse — ist sie oft die Randbedingung, die den anderen vorgeht, und sie entscheidet über die Rührergeometrie noch vor der Drehzahl.
Spezifischer Gasdurchsatz (vvm)
Gasvolumina pro Flüssigkeitsvolumen und Minute lassen sich nicht linear übertragen: Im größeren Maßstab bedeutet dasselbe vvm sehr viel mehr Gas, mit mehr Schaum und stärkerem CO₂-Austrag. Üblicherweise wird daher die Gasleerrohrgeschwindigkeit statt des vvm skaliert.
Geometrische Ähnlichkeit
Höhen-Durchmesser-Verhältnis, Rührerdurchmesser zum Behälterdurchmesser, Zahl und Lage der Strombrecher: Die Proportionen über die Maßstäbe hinweg beizubehalten macht Prozessdaten vergleichbar. Wo vollständige Ähnlichkeit nicht möglich ist, wählt man, welches Verhältnis erhalten bleibt.
Mischzeit
Die Zeit, die der Behälter nach einer Zugabe braucht, um wieder homogen zu werden, wächst mit dem Volumen. Im Produktionsmaßstab entscheidet sie darüber, ob eine Base- oder Nährstoffzugabe einen lokalen pH- oder Substratgradienten erzeugt, bevor sie sich verteilt.
Was gleich bleibt, wenn der Maßstab wächst
Dieselben Rezepte
Bioflex™ begleitet denselben Prozess vom Labor bis zum Industriemaßstab: Rezepte, Sequenzen und Zufütterungsprofile werden zwischen den Stufen übertragen, statt neu geschrieben zu werden.
Derselbe Deckel
Der Deckel der Tischsysteme ist vom Glasbehälter bis zum Edelstahlbehälter derselbe: Sonden, Stutzen und Probenahme bleiben die, mit denen der Prozess entwickelt wurde.
Dieselben Messgrößen
pH, gelöster Sauerstoff, Temperatur, Druck und Biomasse werden in jedem Maßstab über dieselbe Messkette erfasst, sodass sich Labor- und Pilotdaten ohne Abgleich vergleichen lassen.
Durchgängige Sterilisation
Vom Autoklavieren im Labor bis zur In-situ-Sterilisation von Pilot- und Industrieanlagen sind SIP- und CIP-Zyklen automatisiert und protokolliert: Der Maßstabssprung ändert nichts daran, wie der Prozess validiert wird.
Häufige Fragen zum Scale-up
Der Übergang vom Schüttelkolben zum Bioreaktor ändert, wie die Kultur Sauerstoff erhält: im Kolben über die Oberfläche, im Bioreaktor über Blasen. Man legt daher zuerst das zu erhaltende Kriterium fest — bei aeroben Prozessen fast immer der kLa — und leitet in jedem Maßstab die Kombination aus Rührerdrehzahl und Gasdurchsatz ab, die ihn erreicht, wobei die Umfangsgeschwindigkeit unter dem von der Zelllinie tolerierten Wert bleiben muss. Auf dem Vinci-Weg erfolgt diese Entwicklung auf Tischsystemen von 250 mL bis 30 L WV und wird mit unveränderten Rezepten und Messkette in die folgenden Stufen übertragen.
In der Praxis werden sechs Kriterien verwendet: kLa, spezifischer Leistungseintrag P/V, Umfangsgeschwindigkeit des Rührers, spezifischer Gasdurchsatz, geometrische Ähnlichkeit und Mischzeit. Sie lassen sich nicht alle zugleich erhalten: eine Skalierung bei konstantem P/V ergibt etwa eine andere Umfangsgeschwindigkeit. Scale-up heißt zu wählen, welches Kriterium für diesen Prozess gilt, und zu dokumentieren, was variieren darf.
Der Weg umfasst vier Stufen: 250 mL – 30 L WV im Labor mit der Biobook-Serie, 20 – 100 L WV für in situ sterilisierbare F&E mit der BioSIP-Serie, 250 – 800 L WV für Pilot und Produktion mit der BioFerm-Serie und über 1.000 L WV mit maßgeschneiderten Bioreaktoren. Die Stufen teilen sich die Steuerungsplattform, sodass der Übertrag die Prozessparameter betrifft und nicht das Neuschreiben der Automatisierung.
Weil die dissipierte Leistung mit der dritten Potenz der Drehzahl und der fünften Potenz des Rührerdurchmessers wächst. Dieselbe Drehzahl bei größerem Volumen bedeutet daher einen völlig anderen spezifischen Leistungseintrag und eine andere Scherung. Übertragen wird das Kriterium — kLa, P/V oder Umfangsgeschwindigkeit — und daraus wird die Drehzahl in jedem Maßstab neu berechnet.
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